После падения Ассирии Дамаск, как и вся Сирия, стал частью Ново-Вавилонской (Халдейской) державы, покорившись в 612 г. до н.э. знаменитому царю Навуходоносору; затем в 539 г. до н.э. он отошел к государству персидской династии Ахеменидов. В этот период Дамаск нисколько не уступал по значению таким крупным финикийским торговым городам, как Тир и Сидон, а в богатстве, возможно, даже превосходил их. Персидское могущество, казалось, никто не мог поколебать, но в 333 г. до н.э. Александр Македонский разбил царя Дария и вторгся в Малую Азию. В том же году Дамаск был занят войсками великого полководца. В 64 г. до н.э. Сирия стала формальной провинцией Римской империи. О римском периоде Дамаска напоминают кварталы с прямоугольной планировкой, арка, ворота Солнца, остатки стен и колоннад. На заре распространения христианства Дамаск стал известен проповедями Св. Павла. В городе сохранились уникальные места, связанные с важнейшими событиями жизни апостола. В 395 г. при разделе Римской империи на Западную и Восточную (которую ученые называют также Византией) Дамаск вместе со всей Сирией отошел к последней.
В сентябре 635 г. Дамаск активно воспринял новую идею создания арабского государства, открыв свои ворота исламской армии. Вскоре город стал столицей Арабского халифата, управляемого династией Омейядов. Это время вошло в историю как золотой век арабской цивилизации, которая царила от Испании до Китая, Индии, Средней Азии и Поволжья. Однако в 750 г. в результате государственного переворота власть перешла в руки родственного Омейядам клана Аббасидов. Аббасиды перенесли столицу в специально построенный для этого Багдад (762 г.). Позднее, после образования Фатимидского государства со столицей в Каире, Дамаск стал летней резиденцией фатимидских халифов. Город часто страдал от нашествий, смут и пожаров, но каждый раз возрождался на пепелище.